高分综述：失眠的药物治疗

发布时间：2021-09-16 文章来源 ： 南昌二七医院 医院电话：0791-88505131 点击次数：0

　　失眠是全球重大的公共卫生问题，显著损害患者的功能水平及生活质量，升高共病及意外事故的风险。在这一背景下，基于循证学证据评估及治疗失眠具有重要意义。

　　一项新近发表于精神科顶级期刊《世界精神病学》(影响因子 34.024)的综述中，加州大学旧金山分校(UCSF)的研究者通过回顾近年来的新证据，围绕失眠的管理展开了讨论。以下介绍药物治疗部分：

　　随机双盲安慰剂对照研究中，很多药物针对失眠的疗效得到了验证，但也有一些常用药物在至少一项研究中结果为阴性。以下对所有相关药物(苯二氮䓬类药物、「Z药」、褪黑素受体激动剂、选择性组胺H1受体拮抗剂、食欲素拮抗剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、非选择性抗组胺药)的疗效及安全性证据进行回顾，以指导临床决策：

　　苯二氮䓬类药物

　　苯二氮䓬类药物(以下简称「苯二氮䓬」)是一组具有相似化学结构的化合物。此类药物属于GABA-A受体正性变构调节剂，可结合GABA-A受体复合物的特定位点并改变其结构，增强GABA与这些受体结合时的抑制性生理作用，进而产生一系列剂量依赖性临床效应，包括镇静、抗焦虑、抗癫痫及肌松。

　　针对年轻失眠患者开展的双盲安慰剂对照研究显示，三唑仑、氟西泮、替马西泮、夸西泮及艾司唑仑既可改善入睡，也可改善睡眠维持。针对老年失眠患者，三唑仑及氟西泮仍同时具有上述两种效应，而替马西泮仅可改善睡眠维持。

　　长期以来，针对苯二氮䓬及广义助眠药的一种常见观点是：如果长期每晚使用，此类药物会不可避免地发生疗效耐受(如疗效随着时间的推移而越来越差)及依赖(如停药时发生戒断症状)。然而事实上，评估上述观点的证据并不多。新证据显示，耐受及依赖在长期治疗中并非必然发生，也非长期使用助眠药物的一般特征。

　　然而，此类长期证据仅限于部分助眠药物，且确有一部分人发生了依赖;上述局限性在苯二氮䓬上体现得尤为突出，此类药物的研究时长往往偏短。例如，每晚给予苯二氮䓬的研究中，持续时间最长的也仅有8周，该研究未观察到受试者对替马西泮产生依赖。三项针对三唑仑的研究以及一项针对氟西泮的研究为时仅2-4周，这些研究也未发现依赖的证据。

　　苯二氮䓬的不良反应呈剂量依赖性，反映了此类药物针对中枢神经系统的广泛抑制效应，包括镇静、精神运动性损害及滥用潜力。对于共病焦虑或疼痛的患者，苯二氮䓬的抗焦虑及肌松效应有望带来获益。

　　现有助眠药物中，苯二氮䓬相对适用于治疗入睡困难。此类药物为数不多的相对禁忌证包括既往多重物质滥用史，或对苯二氮䓬滥用存在特异性的易感因素。

　　「Z药」

　　Z药的作用机制与苯二氮䓬类似，但不具有后者的化学结构。证据显示，此类药物的作用可能局限于特定亚类的GABA-A受体，因此其临床效应可能没有苯二氮䓬那样广谱。

　　双盲安慰剂对照研究显示，扎来普隆可改善年轻及老年失眠患者的入睡，而唑吡坦缓释剂型、佐匹克隆及艾司佐匹克隆则可同时改善年轻及老年失眠患者的入睡及睡眠维持。唑吡坦普通剂型可同时改善年轻患者的入睡及睡眠维持，但仅能改善老年患者的入睡。

　　相比于苯二氮䓬，Z药长期治疗的数据更多。每晚给药、为期一年的研究显示，艾司佐匹克隆及唑吡坦的助眠疗效可长期维持，且无依赖证据;另一项为期6个月的研究中，唑吡坦缓释剂型非每晚给药之下也未发生依赖现象。

　　Z药的潜在不良反应与苯二氮䓬相同。由于效应谱相对较窄，某些Z药在改善焦虑或疼痛方面可能没有苯二氮䓬有效，如唑吡坦普通剂型。然而，艾司佐匹克隆及唑吡坦缓释剂型对于失眠患者伴发的疼痛、焦虑及抑郁也有效。

　　相比于其他一些助眠药，Z药在改善睡眠方面可能更有效。与苯二氮䓬类似，用于存在物质滥用倾向的个体时，Z药也可能造成问题。

　　褪黑素受体激动剂

　　目前有两种褪黑素受体激动剂用于治疗失眠，分别为褪黑素及雷美替胺(ramelteon)。

　　很多失眠患者正在服用褪黑素。生理状况下，褪黑素由松果体在夜间分泌，主要与MT1及MT2受体结合，但上述效应改善睡眠的具体机制仍不清楚。

　　褪黑素治疗失眠时未发现明确的量效关系。另有一些证据显示，一天内的不同时间，褪黑素的睡眠改善效应可能存在差异，且起效可能需要3-4小时。

　　大量研究评估了不同剂量、不同给药频率、不同剂型(速释及缓释)褪黑素针对睡眠问题的疗效。现有证据显示，褪黑素针对睡眠时相推迟综合征疗效明确;安全性相当理想;对失眠患者的入睡困难具有轻度的改善效应(但是否具有临床意义仍不明确)。还有初步证据支持使用褪黑素治疗神经发育障碍患儿的睡眠问题，也验证了褪黑素出色的安全性。

　　褪黑素最常见的不良反应为头痛，日间反应变慢及镇静也可能发生。褪黑素无滥用潜力，适用于那些存在滥用倾向的个体。褪黑素可调节生殖功能，高剂量理论上可能损害生育能力，因此一般建议备孕人群勿使用褪黑素。

　　与褪黑素类似，雷美替胺也是一种MT1及MT2受体激动剂，但与这些受体的亲和力远高于褪黑素。双盲安慰剂对照研究显示，雷美替胺可改善年轻及老年失眠患者的入睡困难，且基于多导睡眠图指标的研究结果较基于患者自我报告时一致性更高。每晚给予雷美替胺连续6个月，未发现依赖现象。

　　雷美替胺的不良反应总体较温和，最常见的包括头痛、镇静、疲乏及恶心。雷美替胺无显著滥用潜力，适用于存在滥用风险的入睡困难型失眠患者，但目前尚无研究评估该药针对这一特殊人群的疗效。鉴于其安全性良好，雷美替胺也可考虑用于那些仅存在入睡困难的一般人群。

　　选择性H1受体拮抗剂

　　唯一一种经过系统研究的高度选择性组胺H1受体拮抗剂为多塞平，剂量为3-6mg。

　　多塞平最初作为抗抑郁药被研发，用于抗抑郁时的剂量为75-150mg/d;然而事实上，该药最强的药理学效应是组胺H1受体拮抗。因此，随着剂量的下降，该药也逐渐变为特异性更强的H1受体拮抗剂。

　　双盲安慰剂对照研究显示，无论针对年轻还是老年失眠患者，无论基于患者自我报告还是多导睡眠图指标，多塞平均可显著改善患者的睡眠维持。值得注意的是，多塞平的疗效在夜间接近结束时达到最强，且不增加晨间功能损害。因此，该药似乎尤其适合那些夜晚结束前醒来且无法再次入睡的患者。每晚给予多塞平为期3个月，未观察到依赖现象。

　　使用助眠剂量的多塞平时，年轻患者最常见的不良反应为日间镇静;然而，老年患者使用多塞平3mg，没有一种不良反应的发生率显著高于安慰剂。因此，晨间早醒的老年患者可能尤其适合使用多塞平。考虑到多塞平的强效H1受体拮抗效应，该药也可考虑用于失眠伴过敏症状的患者。此外，由于无滥用潜力，多塞平还可用于存在药物滥用风险的睡眠维持困难患者，但目前尚无针对这一人群的相关数据。

　　食欲素受体拮抗剂

　　食欲素(orexins)包括两种近年来发现的由外侧下丘脑神经元表达的神经肽，具有促觉醒/唤起的生理作用。食欲素受体拮抗剂可阻断由食欲素介导的唤起，进而发挥促眠效应。

　　苏沃雷生(suvorexant)可同时阻断食欲素A和食欲素B受体。双盲安慰剂对照研究显示，无论年轻还是老年失眠患者，苏沃雷生10-40mg均可显著改善入睡及睡眠维持(包括夜间的后三分之一)。其中，一项每晚给药、为期一年的安慰剂对照研究显示，苏沃雷生的疗效可长期维持，且停药后未出现显著的反跳性失眠。

　　苏沃雷生最重要的不良反应是日间镇静。现有研究显示，苏沃雷生具有一定的滥用潜力，与唑吡坦大致相当，因此最好避免用于有药物滥用风险的患者。

　　苏沃雷生是唯一一种对夜间后三分之一有疗效且不显著增加日间镇静、同时对入睡困难也有确切疗效的药物。因此，该药可用于同时存在入睡困难及晨间早醒的患者。

　　抗抑郁药

　　一些药物最初作为抗抑郁药被研发，但目前也常用于治疗失眠。这些药物可通过阻断某些促觉醒神经递质的受体发挥助眠效应，包括去甲肾上腺素、组胺、乙酰胆碱及5-羟色胺。

　　最常用于治疗失眠的抗抑郁药包括曲唑酮50-150mg、多塞平10-75mg、米氮平15mg及阿米替林10-100mg。其中，只有多塞平25-50mg在至少一项双盲安慰剂对照研究中获得了阳性证据，且该研究样本量较小(N=47)。

　　曲唑酮虽然被广泛用于治疗失眠，然而事实上，该药尚无一项针对失眠患者的随机双盲安慰剂对照研究的阳性证据。一项此类研究探讨了曲唑酮用于年轻失眠患者的疗效，但未发现该药相比于安慰剂的显著优势。然而，这一结果不能解读为最终定论，因为该研究仅评估了曲唑酮的一种剂量(50mg)，而临床中曲唑酮的常用剂量为50-150mg。

　　目前已有关于米氮平S-异构体——S-米氮平的疗效及不良反应数据，该药目前尚不能处方。与多塞平类似，S-米氮平是一种选择性H1受体拮抗剂;研究者也评估了该药远低于抗抑郁剂量时的助眠疗效，此时认为该药仅H1受体拮抗效应尚具有临床意义。随机双盲安慰剂对照研究显示，S-米氮平的表现与多塞平类似，针对睡眠维持困难疗效确切，但针对入睡困难的疗效相对较弱。

　　这些抗抑郁药的副作用差异很大。这些药物均可造成日间镇静，且其中大部分还可导致直立性低血压。三环类抗抑郁药多塞平(25-50mg)及阿米替林可导致口干、便秘、视物模糊、尿潴留、认知损害、心律不齐及食欲/体重增加。米氮平最重要的不良反应为镇静及食欲/体重增加。曲唑酮最重要的不良反应包括镇静及直立性低血压，还可诱发阴茎异常勃起。

　　这些抗抑郁药均无显著滥用潜力，故可考虑用于存在物质滥用倾向的患者。由于作用谱较宽，对于常规治疗效果不佳或共病心境、焦虑、疼痛问题的失眠患者，此类药物也可一用。多塞平及阿米替林应慎用于存在认知损害、尿道梗阻或青光眼的患者。因可能诱发心境转躁，所有此类抗抑郁药用于双相抑郁患者时均可能造成不良后果。

　　抗精神病药

　　抗精神病药主要用于治疗精神病性障碍，目前偶被用于治疗失眠，此时剂量通常低于治疗精神病性障碍时。这些药物可广泛阻断促觉醒神经递质受体，包括多巴胺、组胺、5-羟色胺、胆碱及肾上腺素能受体，进而改善失眠。

　　目前临床中最常用于治疗失眠的抗精神病药包括喹硫平25-250mg及奥氮平2.5-20mg。然而，针对抗精神病药治疗失眠的疗效，目前尚无一项严谨的随机双盲安慰剂对照研究成功加以验证。

　　针对喹硫平，目前有一些小规模研究的证据。例如，一项针对20名康复期酒精使用障碍共病睡眠紊乱患者的研究显示，相比于安慰剂，喹硫平可改善患者入睡后的觉醒时间。一项随机双盲安慰剂对照研究共纳入了13名原发性失眠患者，结果显示喹硫平25mg有助于改善睡眠潜伏期及总睡眠时长，但相比于安慰剂的优势均未达到统计学意义。

　　这些抗精神病药的主要不良反应包括镇静、直立性低血压、口干、心动过速、食欲/体重增加、激越、头晕、便秘及静坐不能。迟发性运动障碍虽然更少见，但其风险值得关注。痴呆患者使用抗精神病药时，脑血管事件风险的升高也应纳入考虑。

　　此类药物无滥用潜力，故可考虑用于存在滥用倾向的患者。然而，最适合使用这些药物的仍是共病失眠的精神病性障碍或双相障碍患者。针对痴呆、低血压或存在心肌梗死、闭角型青光眼、便秘或尿潴留风险的患者使用此类药物应谨慎。

　　非选择性抗组胺药

　　常用于治疗失眠的非选择性抗组胺药包括苯海拉明和多西拉明，它们也是很多非处方助眠产品的活性成分。除了H1受体拮抗效应之外，这两种药物同时具有M1毒蕈碱型胆碱能受体拮抗效应，且这一效应具有临床意义。

　　支持这些药物抗失眠疗效的证据非常有限。一项纳入20名老年原发性失眠患者的安慰剂交叉对照研究中，苯海拉明50mg仅可改善患者自我报告的觉醒次数，对睡眠质量、总睡眠时长及入睡潜伏期均无显著改善效应。另一项纳入184名失眠患者的平行组研究中，相比于安慰剂，苯海拉明联合缬草及蛇麻子可有效改善患者自我报告的睡眠效率，但对患者自我报告及基于多导睡眠图的入睡潜伏期、总睡眠时长及基于多导睡眠图的睡眠效率均无显著影响。

　　非选择性抗组胺药最重要的不良反应包括镇静、头晕、精神运动性损害、认知损害、口干、视物模糊、便秘、尿潴留及体重增加。苯海拉明相对少见的不良反应包括激越及失眠，而多西拉明则有诱发昏迷及横纹肌溶解的个案报告。

　　此类药物无显著滥用潜力，理论上可考虑用于存在物质滥用倾向的患者。此类药物最适用于那些过敏或上呼吸道感染背景下发生失眠的个体，且宜避免用于闭角型青光眼、胃肠动力低下、尿潴留、哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。

　　抗惊厥药

　　一些最初用于治疗癫痫的药物有时也被用于失眠的管理，包括加巴喷丁及普瑞巴林。这些药物可与N型电压门控钙离子通道α2δ亚单位结合，减少谷氨酸及去甲肾上腺素的释放，进而发挥助眠作用。

　　目前尚无随机双盲安慰剂对照研究对此类药物治疗失眠的疗效加以评估。两项随机双盲安慰剂对照研究中，研究者让受试者提前5小时就寝(5小时睡眠时相提前模型)，并评估了加巴喷丁250-500mg针对此类睡眠紊乱的疗效。结果显示，与安慰剂相比，加巴喷丁显著改善了基于患者自我报告及多导睡眠图的入睡后觉醒时间及总睡眠时长，但对入睡潜伏期无显著影响。

　　此外，针对疼痛、不宁腿综合征、广泛性焦虑障碍及癫痫患者，加巴喷丁及普瑞巴林针对睡眠紊乱的疗效也有报告。

　　加巴喷丁最重要的副作用为镇静、头晕、共济失调及复视，而普瑞巴林最重要的副作用包括镇静、头晕、口干、认知损害及食欲增加。普瑞巴林似乎具有一定的滥用潜力，而加巴喷丁似乎不存在这一问题。

　　这些药物可考虑用于疼痛、部分性癫痫发作或不宁腿综合征伴发失眠的患者。一些证据支持普瑞巴林治疗酒精使用障碍患者的失眠。这两种药物均应避免用于肾功能不全患者。